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アポハイドローション20%製品紹介

開発の経緯

アポハイド®ローション20%（以下、本剤）は、オキシブチニン塩酸塩を有効成分とする久光製薬株式会社（以下、当社）が開発した原発性手掌多汗症治療剤である。

原発性局所多汗症は、頭部・顔面、手掌、足底、腋窩に温熱や精神的負荷の有無いかんに関わらず、日常生活に支障をきたすほどの大量の発汗を生じる状態と定義され、手掌部に発現する原発性局所多汗症を原発性手掌多汗症という1)。本邦における原発性手掌多汗症の有病率は5.33%、平均発症年齢は13.8歳（男性15.0歳、女性11.6歳）であり2)、幼少児期又は思春期頃に発症することが多く1)、その罹患により、学習効率や労働生産性の低下、精神的苦痛、対人関係への悪影響に苛まれ、患者の生活の質（Quality of Life：QOL）の低下をきたすとされている3)。

「原発性局所多汗症診療ガイドライン 2015年改訂版」において、原発性手掌多汗症に対する第一選択の治療法は、塩化アルミニウム外用療法及びイオントフォレーシスとされている1)。しかし、塩化アルミニウムは保険診療に適用のある外用剤がなく院内製剤として処方されていること、イオントフォレーシスは患者自身による機器の購入又は専用の機器を有する医療機関への通院が必要なこと等から、本疾患において、保険診療に適用のある利便性の高い新たな外用剤が望まれていた。

汗腺の一つであるエクリン汗腺は全身に分布しており、エクリン汗腺に存在するムスカリンM3受容体が刺激されると発汗が惹起される4)。本剤の有効成分であるオキシブチニン塩酸塩は、1963年に合成された化合物で、ムスカリンM3受容体にオキシブチニンが結合することで（in vitro）5)、抗コリン作用を有することが確認されている（in vitro）6-10)。また、オキシブチニン塩酸塩の臨床効果には、その活性代謝物であるN-デスエチルオキシブチニン（N-Desethyloxybutynin：DEO）も関与することが示唆されており（in vitro）8,9)、これらによる発汗抑制作用が期待されたため、当社は原発性手掌多汗症を適応とした本剤の開発に着手した。

本剤の臨床開発は、原発性手掌多汗症患者を対象とした国内第Ⅱ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験：03試験）、国内第Ⅲ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験：04試験）、国内第Ⅲ相長期投与試験（長期投与試験：05試験）において有効性及び安全性が確認され、本剤は2023年3月に「原発性手掌多汗症」の効能又は効果で製造販売承認を取得した。




1） 藤本智子 ほか: 日皮会誌 2015; 125（7）: 1379-400.
2） Fujimoto T, et al.: J Dermatol 2013; 40（11）: 886-90.
3） Hamm H, et al.: Dermatology 2006; 212（4）: 343-53.
4） 岩瀬敏 ほか: 日皮会誌 2014; 124（7）: 1277-82.
5） Maruyama S, et al.: J Urol 2006; 175（1）: 365-9.
6） Noronha-Blob L, et al.: J Pharmacol Exp Ther 1991; 256（2）: 562-7.
7） Uchida M, et al.: J Pharmacol Sci 2004; 94（2）: 122-8.
8） Mizushima H, et al.: Biol Pharm Bull 2007; 30（5）: 955-62.
9） Smith ER, et al.: Arzneimittelforschung 1998; 48（10）: 1012-8.
10） Waldeck K, et al.: J Urol 1997; 157（3）: 1093-7.

特徴

  1. 本剤は、日本初※の原発性手掌多汗症治療剤です。
    ※：原発性手掌多汗症に対し効能又は効果を有する外用剤（保険適用）として
  2. 本剤は、1日1回、就寝前に適量を両手掌全体に塗布することで効果を発揮します（1回の塗布量の目安：両手掌に対しポンプ5押し分）。
  3. 国内第Ⅲ相試験（原発性手掌多汗症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験：04試験）において、主要評価項目である投与4週後における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）の割合は、プラセボ群と比較してアポハイド®ローション20%群で有意に高く、プラセボ群に対する優越性が検証されました（p<0.001、Fisherの直接確率法）。
  4. オキシブチニン塩酸塩は、エクリン汗腺に発現するムスカリン受容体にオキシブチニンが結合することで抗コリン作用を有することにより、抑汗作用を示すと考えられています。
  5. 重大な副作用（頻度不明）として、血小板減少、麻痺性イレウス、尿閉があらわれるおそれがあります。また、主な副作用（1～5%未満）として、適用部位皮膚炎、適用部位そう痒感、適用部位湿疹、皮脂欠乏症、口渇が報告されています。
    詳細は、電子化された添付文書の副作用及び臨床成績の安全性の結果をご参照ください。
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製品情報など

  • 効能又は
    効果    原発性手掌多汗症
  • 用法及び
    用量    1日1回、就寝前に適量を両手掌全体に塗布する。
    （1回の塗布量は、両手掌に対しポンプ5押し分を目安とすること。）
img
アポハイドローション20%の使い方 アポハイドローション20%の使い方
組成・性状
取扱い上の注意
取扱い上の注意：
本剤は可燃性であるため、保存及び使用の際には火気を避けること。
（第二石油類 危険等級Ⅲ 非水溶性 火気厳禁）
貯法：
室温保存
有効期間：
30カ月
包装

4.5mL（プラスチック容器）×20本

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臨床成績

国内第Ⅱ相試験（原発性手掌多汗症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験：03試験）（探索的試験）

久光製薬社内資料. アポハイド®ローション承認時評価資料, 原発性手掌多汗症患者を対象とした第Ⅱ相試験.

目的：
原発性手掌多汗症患者を対象に、アポハイド®ローション5%又は20%を1日1回、500μL（ オキシブチニン塩酸塩 として24mg又は96mgを含有）、8週間投与したときの有効性及び安全性を検討する。
対象：
原発性手掌多汗症患者182例（プラセボ群62例、アポハイド®ローション5%群60例、アポハイド®ローション20%群60例）［有効性解析対象集団（FAS）及び安全性解析対象集団は同一例数］
＜主な選択基準＞
・原発性手掌多汗症と診断されている18歳以上の日本人患者
＜主な除外基準＞
・続発性多汗症の患者又は更年期障害により多汗の症状が発現している患者
・多汗症（部位は問わない）に対する外科手術、薬物療法、医療機器及び医薬部外品を使用又は実施した患者
・手掌部に皮膚疾患、皮膚異常又は入れ墨を有する患者
・HDSSがGrade 1の患者
・ベースラインの発汗量（片手掌）が0.500mg/cm2/min未満又は前観察期の各発汗量（3回測定のうちいずれか）がベースラインの発汗量の±0.500mg/cm2/minを超える患者
試験デザイン：
多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較
投与方法：
前観察期（1週間）
無治療期間であるためプラセボ、アポハイド®ローション5%及び20%を投与しなかった。
二重盲検期（8週間）
前観察期終了後、患者をプラセボ群、アポハイド®ローション5%群又は20%群にランダムに割り付け、プラセボ、アポハイド®ローション5%又は20%を1日1回、就寝直前にポンプ5押し分（500μL）を両手掌全体に塗布した。起床直後に手洗いし薬剤を除去した。なお、塗布から除去までの時間は8時間を目安に行った。
評価項目：
有効性評価項目
投与4, 8週後における発汗量のベースラインからの変化量（主要評価項目） 等
安全性評価項目
副作用の内容及び発現率 等
解析計画：
有効性では、FASについて以下の解析を行った。有意水準は両側5%とした。
主要評価項目
１） 主解析
投与8週後における発汗量のベースラインからの変化量について、投与群、ベースライン値、時点及び投与群×時点の交互作用を固定効果とする、制限付き最尤法に基づく線形混合効果モデルによる反復測定データ解析法（MMRM）を用いて投与群ごとに算出し、プラセボ群とアポハイド®ローション5%群及び20%群の比較を行った。なお、MMRMに用いる分散共分散構造は無構造とした。
２） 副次解析
投与4週後における発汗量のベースラインからの変化量について、主解析と同様に解析を行った。
安全性評価項目
安全性解析対象集団について、投与群ごとに副作用の全体、事象［器官別大分類（SOC）、基本語（PT）］別の発現例数及び発現率を算出した。

FAS：Full Analysis Set 　MMRM：Mixed Modeling for Repeated Measures 　SOC：System Organ Class 　PT：Preferred Term

発汗量 ：
換気カプセル型発汗計を用いて測定期間に3回測定し、平均値（小数点第4位を四捨五入）を該当時点での発汗量とした。
測定前の激しい運動は不可とし、5分間以上安静にした後に、患者の姿勢を安静座位、発汗センサーの装着部位を拇指基部として3分間測定した。
6. 用法及び用量
1日1回、就寝前に適量を両手掌全体に塗布する。
7. 用法及び用量に関連する注意
1回の塗布量は、両手掌に対しポンプ5押し分を目安とすること。

１）試験デザイン

２）患者背景（FAS）

主要評価項目：発汗量のベースラインからの変化量
＜主解析：投与8週後における発汗量のベースラインからの変化量（FAS）＞

投与8週後における発汗量のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群で－0.2853mg/cm2/min、アポハイド®ローション5%群で－0.3397mg/cm2/min、20%群で－0.4260mg/cm2/minであり、プラセボ群と比較してアポハイド®ローション5%群では改善が認められなかったが（群間差：－0.0544mg/cm2 /min；p=0.2704、MMRM）、20%群では改善が認められた（群間差：－0.1408mg/cm2/min；p=0.0046、MMRM）。

＜副次解析：投与4週後における発汗量のベースラインからの変化量（FAS）＞

投与4週後における発汗量のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）は、プラセボ群で－0.2546mg/cm2/min、アポハイド®ローション5%群で－0.3003mg/cm2/min、20%群で－0.4174mg/cm2/minであり、プラセボ群と比較してアポハイド®ローション5%群では改善が認められなかったが（群間差：－0.0456mg/cm2 /min；p=0.3678、MMRM）、20%群では改善が認められた（群間差：－0.1628mg/cm2/min；p=0.0015、MMRM）。

４）安全性

プラセボ群 ：
副作用発現率は9.7%（6/62例）で、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加3.2%（2/62例）、適用部位皮膚炎、異汗性湿疹、皮膚剥脱、皮脂欠乏症が各1.6%（1/62例）であった。重篤な副作用、投与中止に至った副作用及び死亡例は認められなかった。
アポハイド®ローション5%群 ：
副作用発現率は6.7%（4/60例）で、血中コレステロール増加、血中尿酸増加、単球百分率増加、尿中蛋白陽性、高カリウム血症、皮脂欠乏性湿疹、皮膚剥脱が各1.7%（1/60例）であった。重篤な副作用、投与中止に至った副作用及び死亡例は認められなかった。
アポハイド®ローション20%群 ：
副作用発現率は15.0%（9/60例）で、口渇、適用部位皮膚剥脱、異汗性湿疹が各3.3%（2/60例）、適用部位小水疱、適用部位乾燥、適用部位湿疹、皮脂欠乏性湿疹、皮膚剥脱が各1.7%（1/60例）であった。投与中止に至った副作用は、皮脂欠乏性湿疹が1例であった。重篤な副作用及び死亡例は認められなかった。

●本試験で認められた副作用

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臨床成績

国内第Ⅲ相試験（原発性手掌多汗症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験：04試験）（検証試験）

久光製薬社内資料. アポハイド®ローション承認時評価資料, 原発性手掌多汗症患者を対象とした第Ⅲ相試験.

目的：
原発性手掌多汗症患者を対象に、アポハイド®ローション20%を1日1回、500μL（オキシブチニン塩酸塩として96mgを含有）、4週間投与したときの発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）の割合を指標に有効性（主要評価項目）を検証し、安全性を検討する。
対象：
原発性手掌多汗症患者284例（プラセボ群140例、アポハイド®ローション20%群144例）
［有効性解析対象集団（FAS）及び安全性解析対象集団は同一例数］
＜主な選択基準＞
・原発性手掌多汗症と診断されている12歳以上の日本人患者
＜主な除外基準＞
・続発性多汗症の患者又は更年期障害により多汗の症状が発現している患者
・多汗症（部位は問わない）に対する外科手術、薬物療法、医療機器及び医薬部外品を使用又は実施した患者
・手掌部に皮膚疾患、皮膚異常又は入れ墨を有する患者
・HDSSがGrade 1の患者
・ベースラインの発汗量（片手掌）が0.500mg/cm2/min未満又は前観察期の各発汗量（3回測定のうちいずれか）がベースラインの発汗量の±0.500mg/cm2/minを超える患者
・体重が28.5kg未満の患者
試験デザイン：
多施設共同、ランダム化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較
投与方法：
前観察期（1週間）
無治療期間であるためプラセボ及びアポハイド®ローション20%を投与しなかった。
二重盲検期（4週間）
前観察期終了後、患者をプラセボ群又はアポハイド®ローション20%群にランダムに割り付け、プラセボ又はアポハイド®ローション20%を1日1回、就寝前にポンプ5押し分（500μL）を両手掌全体に塗布した。
評価項目：
主要評価項目（検証的解析結果）
投与4週後における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）の割合
副次評価項目
投与4週後における発汗量のベースラインからの変化率、投与2, 4週後におけるHDSSのレスポンダー（ベースラインからHDSSが1 Grade以上改善した患者）の割合 等
安全性評価項目
副作用の内容及び発現率 等
解析計画：
有効性では、FASについて以下の解析を行った。有意水準は両側5%とした。
主要評価項目
投与4週後における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）について、例数及び割合を投与群ごとに算出し、Fisherの直接確率法によりアポハイド®ローション20%群のプラセボ群に対する優越性を検証した。欠測の場合はノンレスポンダーとした。
副次評価項目
（1）投与4週後における発汗量の変化率について、投与群及びベースラインの発汗量を説明変数とした共分散分析を用いて算出し、プラセボ群とアポハイド®ローション20%群の比較を行った。欠測の場合はベースラインの発汗量にて補完した。
（2）各時点におけるHDSSのレスポンダー（ベースラインからHDSSが1 Grade以上改善した患者）について、例数及び割合を投与群ごとに算出し、Fisherの直接確率法によりプラセボ群とアポハイド®ローション20%群の比較を行った。
安全性評価項目
安全性解析対象集団について、投与群ごとに副作用の全体、事象［器官別大分類（SOC）、基本語（PT）］別の発現例数及び発現率を算出した。

FAS：Full Analysis Set　　　　　SOC：System Organ Class　　　　　PT：Preferred Term

発汗量 ：
換気カプセル型発汗計を用いて測定期間に３回測定し、平均値（小数点第4位を四捨五入）を該当時点での発汗量とした。
測定前の激しい運動は不可とし、5分間以上安静にした後に、患者の姿勢を安静座位、発汗センサーの装着部位を拇指基部として3分間測定した。
HDSS ：
Hyperhidrosis Disease Severity Scale
発汗による日常生活への支障の程度を評価する指標。Grade 1～4の4段階で表し、Gradeが高いほど日常生活への支障が大きいことを示す。医師が来院日から1週間を振り返って評価したHDSSについて患者に問診し、Gradeを確定した。

１）試験デザイン

２）患者背景（FAS）

（３）主要評価項目（検証的解析結果）：投与4週後における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50％以上改善した患者）の割合（FAS）

投与4週後における発汗量のレスポンダーの割合は、プラセボ群で24.3%、アポハイド®ローション20%群で52.8%であり、プラセボ群と比較してアポハイド®ローション20%群で有意に高く、プラセボ群に対する優越性が検証された（群間差：28.5%；p<0.001、Fisherの直接確率法）。

４）副次評価項目：投与4週後における発汗量のベースラインからの変化率（FAS）

投与4週後における発汗量のベースラインからの変化率（最小二乗平均値）は、プラセボ群で－26.60%、アポハイド®ローション20%群で－48.57%であり、プラセボ群と比較してアポハイド®ローション20%群で改善が認められた（群間差：－21.97%；p<0.001、共分散分析）。

５）副次評価項目：投与2、4週後におけるHDSSのレスポンダー（ベースラインからHDSSが1 Grade以上改善した患者）の割合（FAS）

投与2、4週後におけるHDSSのレスポンダーの割合は、プラセボ群ではそれぞれ25.7%、42.9%、アポハイド®ローション20%群ではそれぞれ42.4%、67.4%であり、プラセボ群と比較してアポハイド®ローション20%群ではいずれの時点においても改善が認められた（群間差：投与2週後16.6%、4週後24.5%；p=0.0039、p<0.001、Fisherの直接確率法）。

６）安全性

プラセボ群 ：
副作用発現率は8.6%（12/140例）で、尿中ブドウ糖陽性、血圧上昇が各1.4%（2/140例）、頻脈、口渇、適用部位そう痒感、適用部位刺激感、適用部位皮膚剥脱、適用部位冷感、頭痛、皮脂欠乏症が各0.7%（1/140例）であった。重篤な副作用、投与中止に至った副作用及び死亡例は認められなかった。
アポハイド®ローション20%群 ：
副作用発現率は12.5%（18/144例）で、主な副作用は、適用部位皮膚炎4.2%（6/144例）、口渇3.5%（5/144例）、適用部位そう痒感2.1%（3/144例）であった。重篤な副作用、投与中止に至った副作用及び死亡例は認められなかった。

●本試験で認められた副作用

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臨床成績

国内第Ⅲ相長期投与試験（原発性手掌多汗症患者を対象とした長期投与試験：05試験）

久光製薬社内資料. アポハイド®ローション承認時評価資料, 原発性手掌多汗症患者を対象とした長期投与試験.

目的：
原発性手掌多汗症患者（先行試験より移行した継続患者※1を含む）を対象に、アポハイド®ローション20%を1日1回、500μL（オキシブチニン塩酸塩として96mgを含有）、52週間投与したときの安全性及び有効性を検討する。
対象：
原発性手掌多汗症患者125例
└新規患者12例 ： 本試験から新規に登録した患者
└継続患者（20%/20%）52例 ： 先行試験においてアポハイド®ローション20%群であった患者
└継続患者（プラセボ/20%）61例 ： 先行試験においてプラセボ群であった患者
［有効性解析対象集団（FAS）及び安全性解析対象集団は同一例数］
＜主な選択基準※2＞
・原発性手掌多汗症と診断されている12歳以上の日本人患者
＜主な除外基準※2＞
・続発性多汗症の患者又は更年期障害により多汗の症状が発現している患者
・多汗症（部位は問わない）に対する外科手術、薬物療法、医療機器及び医薬部外品を使用又は実施した患者
・手掌部に皮膚疾患、皮膚異常又は入れ墨を有する患者
・HDSSがGrade 1の患者
・ベースラインの発汗量（片手掌）が0.500mg/cm2/min未満又は前観察期の各発汗量（3回測定のうちいずれか）がベースラインの発汗量の±0.500mg/cm2/minを超える患者
・体重が28.5kg未満の患者
試験デザイン：
多施設共同、非盲検、非対照
投与方法：
前観察期（1週間）
新規患者は無治療期間を設定し、アポハイド®ローション20%を投与しなかった。
治療期（52週間）
継続患者及び前観察期を終了した新規患者に、アポハイド®ローション20%を1日1回、就寝前にポンプ5押し分（500μL）を両手掌全体に塗布した。
評価項目：
主要評価項目（検証的解析結果）
投与12, 24, 36, 52週後及び最終評価時における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）の割合
副次評価項目
投与12, 24, 36, 52週後及び最終評価時における発汗量のベースラインからの変化率　等
安全性評価項目
副作用の内容及び発現率 等
解析計画：
有効性では、FASについて以下の解析を行った。なお、新規患者は本試験、継続患者は先行試験での起点における測定値（発汗量については前観察期に3回測定した平均値）をベースライン値として用いた。
主要評価項目
各時点における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）の例数及び割合を算出した。
副次評価項目
各時点における発汗量のベースラインからの変化率について、記述統計量を算出した。
安全性評価項目
安全性解析対象集団について、副作用の全体、事象［器官別大分類（SOC）、基本語（PT）］別の発現例数及び発現率を算出した。

※1：国内第Ⅲ相試験（原発性手掌多汗症患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験 ： 04試験）を完了し、本試験に継続して参加した患者（本試験の治療期から参加）

※2：継続患者は先行試験で基準を満たしているため、新規患者のみの基準

FAS：Full Analysis Set 　　　SOC：System Organ Class　　　 PT：Preferred Term

発汗量 ：
換気カプセル型発汗計を用いて測定期間に３回測定し、平均値（小数点第4位を四捨五入）を該当時点での発汗量とした。
測定前の激しい運動は不可とし、5分間以上安静にした後に、患者の姿勢を安静座位、発汗センサーの装着部位を拇指基部として3分間測定した。

１）試験デザイン

２）患者背景（FAS）

３）主要評価項目：各時点※における発汗量のレスポンダー（ベースラインから発汗量が50%以上改善した患者）の割合（FAS）

※：投与12, 24, 36, 52週後及び最終評価時

発汗量のレスポンダーの割合（全体）は、投与12週後60.7%、24週後72.0%、36週後66.7%、52週後72.6%、最終評価時71.3%であった。

４）副次評価項目：各時点※における発汗量のベースラインからの変化率（FAS）

※：投与12, 24, 36, 52週後及び最終評価時

発汗量のベースラインからの変化率（平均値、全体）は、投与12週後－54.05%、24週後－60.47%、36週後－57.84%、52週後－58.22%、最終評価時－56.83%であった。

５）安全性

副作用発現率は36.0%（45/125例）で、主な副作用は、適用部位皮膚炎8.8%（11/125例）、適用部位湿疹6.4%（8/125例）、口渇、皮脂欠乏症が各3.2%（4/125例）であった。
投与中止に至った副作用は、適用部位皮膚炎が2例であった。
本試験において、重篤な副作用及び死亡例は認められなかった。

●本試験で認められた副作用

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薬効薬理

１）作用機序

オキシブチニン塩酸塩は、エクリン汗腺に発現するムスカリン受容体にオキシブチニンが結合することで抗コリン作用を有することにより、抑汗作用を示すと考えられている。

汗腺の一つであるエクリン汗腺は全身に分布しており、エクリン汗腺に存在するムスカリンM3受容体が刺激されると発汗が惹起される1）。オキシブチニンはムスカリンM3受容体に対して親和性を有し（in vitro）2）、抗コリン作用を有することが確認された（in vitro）3-7）。

アポハイドローション20%の使い方

1） 岩瀬敏 ほか: 日皮会誌 2014; 124（7）: 1277-82.
2） Maruyama S, et al.: J Urol 2006; 175（1）: 365-9.
3） Noronha-Blob L, et al.: J Pharmacol Exp Ther 1991; 256（2）: 562-7.
4） Uchida M, et al.: J Pharmacol Sci 2004; 94（2）: 122-8.
5） Mizushima H, et al.: Biol Pharm Bull 2007; 30（5）: 955-62.
6） Smith ER, et al.: Arzneimittelforschung 1998; 48（10）: 1012-8.
7） Waldeck K, et al.: J Urol 1997; 157（3）: 1093-7.
より作図
監修 : 埼玉医科大学病院　脳神経内科・脳卒中内科　教授　中里 良彦先生

２）ムスカリン受容体に対する親和性（in vitro）

ヒトムスカリン受容体（M1、M2、M3、M4、M5）を用いた結合実験において、オキシブチニンは［3H］N-メチルスコポラミンの結合を競合的に阻害し、ムスカリンM3及びM4受容体に対して高い親和性を示す傾向がみられた。

●ヒトムスカリン受容体サブタイプに対するオキシブチニン及びDEOの親和性

平均値±標準誤差

【試験方法】
ヒトムスカリン受容体（M1、M2、M3、M4及びM5）を発現させたチャイニーズハムスター卵巣由来細胞（CHO-K1）細胞膜画分を用いて、［3H］N-メチルスコポラミンの結合に対するオキシブチニン及びDEOの50%阻害濃度（IC50）からKi値※を算出し、ムスカリン受容体に対する親和性を検討した。

※Ki値：ムスカリン受容体に対する親和性（［3H］N-メチルスコポラミンに対する競合阻害作用）を示す阻害定数であり、値が小さいほど親和性が高いことを表す。

Maruyama S, et al.: J Urol 2006; 175（1）: 365-9.（一部抜粋）

３）抗コリン作用（ウサギ、モルモット、ラット）（in vitro）

ウサギ、モルモット、ラット及びヒトの摘出組織を用いた実験において、オキシブチニンは抗コリン作用を示した。

  • ウサギの輸精管（M1）、モルモットの心房組織（M2）及び膀胱排尿筋（M3）を用いた試験において、（R）-オキシブチニン及び（S）-オキシブチニンのpA2値※はそれぞれ8.18及び6.27（M1）、7.57及び6.42（M2）、8.17及び6.60（M3）であり、いずれの組織に対しても抗コリン作用を示す傾向がみられた。また、（R）-オキシブチニンのM1、M2、M3に対するKb値（平均値）はそれぞれ6.0、26及び8.8であり、M1及びM3に対する親和性はM2より高かった（p < 0.01、Litchfield-Wilcoxon法及びNewman-Keuls法）。これらの拮抗作用は（S）-オキシブチニン（528、307 及び267）よりも強かった（p < 0.01、Litchfield-Wilcoxon法及びNewman-Keuls法）1)
  • ラットの膀胱平滑筋を用いた試験において、カルバコール誘発収縮に対するオキシブチニン及びDEOのpA2値はそれぞれ7.11及び7.19であり、同程度に拮抗作用を示す傾向がみられた2)。また、アセチルコリン誘発収縮に対する（R）-オキシブチニン及び（R）-DEOのpA2値はそれぞれ7.27及び7.42であり、同程度に拮抗作用を示す傾向がみられたが、（S）-オキシブチニン及び（S）-DEOでは拮抗作用が不十分であったためpA2値を算出できなかった3）。
  • モルモットの膀胱を用いた試験において、カルバコール誘発収縮に対する（RS）-オキシブチニン、（R）-オキシブチニン、（S）-オキシブチニン、（RS）-DEO、（R）-DEO及び（S）-DEOのpA2値はそれぞれ8.91、8.80、7.09、8.55、9.04及び7.31であり、同種光学異性体ではオキシブチニン及びDEOの拮抗作用に有意差はなかった（Schefféの多重比較法）4）。
  • ヒトの膀胱排尿筋を用いた試験において、カルバコール誘発収縮に対するオキシブチニン及びDEOのpA2値はそれぞれ7.8及び7.6であり、同程度に拮抗作用を示す傾向がみられた5）。

※pA2値:用量反応曲線を2倍右方に平行移動させる濃度の負対数。

1） Noronha-Blob L, et al.: J Pharmacol Exp Ther 1991; 256（2）: 562-7.
2） Uchida M, et al.: J Pharmacol Sci 2004; 94（2）: 122-8.
3） Mizushima H, et al.: Biol Pharm Bull 2007; 30（5）: 955-62.
4） Smith ER, et al.: Arzneimittelforschung 1998; 48（10）: 1012-8.
5） Waldeck K, et al.: J Urol 1997; 157（3）: 1093-7.

薬物動態

１）血中濃度

（1）反復投与（健康成人）

健康成人男性にアポハイド®ローション20% 500μLを1日1回8時間、両手掌部に14日間反復経皮投与したときのオキシブチニン及びDEOの血漿中濃度及び薬物動態パラメータは以下の推移を示した。
反復投与時において、血漿中オキシブチニン濃度は投与後72時間（投与3回目）までに、血漿中DEO濃度は投与後168時間（投与7回目）までに定常状態に達すると考えられた。
なお、アポハイド®ローション20%塗布時の全身曝露量は、オキシブチニン塩酸塩経口剤3mg単回投与時の全身曝露量を超えることがある。

●投与1, 10, 14回目における血漿中オキシブチニン及びDEOの薬物動態パラメータ（反復投与）

平均値±標準誤差

※1：最頻値（最小値, 最大値）、オキシブチニンの投与1回目、DEOの投与14回目は最頻値が2つ
※2：n＝17

【試験方法】
健康成人男性18例を対象に、アポハイド®ローション20%を1日1回、500μL（オキシブチニン塩酸塩として96mgを含有）、両手掌部に14日間反復経皮投与した。投与後8時間に手洗いし薬剤を除去した。

久光製薬社内資料. アポハイド®ローション承認時評価資料, 健康成人を対象とした反復投与試験.

6. 用法及び用量
1日1回、就寝前に適量を両手掌全体に塗布する。
7. 用法及び用量に関連する注意
1回の塗布量は、両手掌に対しポンプ5押し分を目安とすること。
9.特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.8 塗布部位に創傷や湿疹・皮膚炎等がみられる患者
創傷や湿疹、皮膚炎等がある部位への使用は避けること。
体内移行量が増加し、抗コリン作用に基づく副作用があらわれやすくなる可能性がある。

（2）反復投与（原発性手掌多汗症患者）

国内第Ⅲ相長期投与試験（原発性手掌多汗症患者を対象とした長期投与試験：05試験）において、原発性手掌多汗症患者にアポハイド®ローション20% 500μLを両手掌部に52週間反復経皮投与したとき、各時点におけるオキシブチニン及びDEOの血漿中濃度は以下の推移を示した。

●各時点における血漿中オキシブチニン及びDEO濃度

平均値±標準誤差

【試験方法】
原発性手掌多汗症患者125例を対象に、アポハイド®ローション20%を1日1回、就寝前に500μL（オキシブチニン塩酸塩として96mgを含有）、両手掌部に52週間反復経皮投与した。

久光製薬社内資料. アポハイド®ローション承認時評価資料, 原発性手掌多汗症患者を対象とした長期投与試験.

２）吸収（ラット）

ラットの正常皮膚及び損傷皮膚にアポハイド®ローション20% 10μLを単回経皮投与したとき、血漿中オキシブチニンの濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示した。Cmax及びAUC0-in（f 平均値）は、正常皮膚でそれぞれ4.98ng/mL、229ng・h/mL、損傷皮膚でそれぞれ10.6ng/mL、506ng・h/mLであり、損傷皮膚では正常皮膚のそれぞれ約2.1倍及び約2.2倍を示した。

●血漿中オキシブチニンの薬物動態パラメータ（24時間単回経皮投与）

n=5、平均値±標準偏差

【試験方法】
SD系雄性ラット（n=5）の背部正常皮膚及び損傷皮膚に、アポハイド®ローション20%を10μL（オキシブチニン塩酸塩として1.92mgを含有）、24時間単回経皮投与した。

久光製薬社内資料. アポハイド®ローション承認時評価資料, ラットに単回経皮投与後の血漿中濃度.

本剤における薬物吸収後の分布、代謝、排泄、薬物動態学的相互作用については、すでに評価済みである経皮吸収型製剤ネオキシ®テープ73.5mg※と同様と考えられたため、新たな試験は実施しませんでした。本項では同製品の概要を紹介します。
※一般名：オキシブチニン塩酸塩、有効成分：1枚中オキシブチニン塩酸塩73.5mg、承認日：2013年3月25日

＜ネオキシ®テープ73.5mgの「6．用法及び用量」＞
通常、成人に対し本剤1日1回、1枚（オキシブチニン塩酸塩として73.5mg）を下腹部、腰部又は大腿部のいずれかに貼付し、24時間毎に貼り替える。

３）分布

ウサギ、モルモット、ラット及びヒトの摘出組織を用いた実験において、オキシブチニンは抗コリン作用を示した。

  • 組織分布（ラット）1,2）
    SD系雄性ラット（n=5）の背部皮膚に［14C］オキシブチニン塩酸塩13mgを含有する経皮製剤を48時間単回経皮投与したとき、放射能は組織に広く分布し、特に投与部位皮膚、ハーダー腺、白色脂肪及び肝臓で高濃度を示した（投与後48時間でそれぞれ108969.7、2421.8、3062.7、3151.6ng equiv./g）。製剤剥離後、各組織の放射能濃度は血漿中放射能濃度と同様に減少した（投与後168時間でそれぞれ44002.6、13.4、15.1、404.0ngequiv./g）。また、反復投与による投与部位皮膚への蓄積性は認められなかった。
  • 脳への移行性（ラット）1）
    SD系雄性ラット（n=5）の背部皮膚に［14C］オキシブチニン塩酸塩13mgを含有する経皮製剤を48時間単回経皮投与したとき、血漿中放射能濃度に対する大脳中放射能濃度の比を算出した結果、投与後8、24及び48時間でそれぞれ1.86、0.56、0.56であった。
  • 胎児移行（ラット）3）
    妊娠18日目のラット（n=3）に［14C］オキシブチニン塩酸塩7.29mg/kgを単回経口投与したとき、母動物の血中濃度は投与後1時間で最高値を示し（44500dpm/g）、胎児の組織の中では肝臓中濃度が最も高く、投与後1時間で最高値（17700dpm/g）を示し、胎児における組織中の分布は母動物の血中濃度より低かった。
  • 乳汁中濃度（ラット）3）
    分娩15日目のラット（n=4）に［14C］オキシブチニン塩酸塩1mg/kgを単回経口投与したとき、血中濃度は投与後1時間で4543dpm/gとなり、その後低下した（投与後6時間で4506dpm/g）。乳汁中濃度は投与後6時間で最高値を示したが（2493dpm/g）、投与後24時間まで血中濃度を超えることはなかった。
  • 血漿蛋白結合（in vitro）4）
    検討濃度400ng/mLにおいて、ヒト血漿蛋白結合率は（R）-オキシブチニン、（S）-オキシブチニン、（R）-DEO、（S）-DEOでそれぞれ99.47%、99.74%、99.90%、99.71%であり、それぞれのラセミ体ではオキシブチニンで99.66%、DEOで99.82%であり、いずれも99%以上であることが示された。
  • 腸肝循環（ラット）3）
    胆管にカニューレを挿入した雄性ラット（n=2）に［14C］オキシブチニン塩酸塩0.5mgを含有する溶液を単回静脈内投与し、投与後6時間までに排泄された胆汁を、別の胆管にカニューレを挿入したラット（n=4）の十二指腸に投与したところ、投与後24時間までに投与量の38.06%が胆汁に、12.90%が尿に、41.37%が糞に排泄され、胆汁中に排泄された放射能の約51%が再吸収されたことから、［14C］オキシブチニン由来成分が腸肝循環を受けることが考えられた。

４）代謝（in vitro）

オキシブチニンは主に肝臓で代謝され、活性代謝物であるDEO等に代謝される。また、ヒト肝ミクロゾームを用いた検討により、オキシブチニンの代謝には主にCYP3A4及びCYP3A5が関与していることが考えられた。


Lukkari E, et al.: Pharmacol Toxicol 1998; 82（4）: 161-6.
Yaïch M, et al.: Pharmacogenetics 1998; 8（5）: 449-51.

５）排泄（健康成人）

健康成人男性（n=8）にオキシブチニン塩酸塩52.5mgを含有する経皮製剤を下腹部に1日1回7日間反復貼付したとき、貼付開始後144～168時間（貼付7回目）の尿中排泄率（オキシブチニン及び4種の代謝物）は、投与量に対して1.4%であった。また、その内訳は3.8%がフェニルシクロヘキシルグリコール酸、30.8%が4-水酸化DEO、65.4%が4-水酸化フェニルシクロヘキシルグリコール酸であり、オキシブチニン及びDEOはほとんどみられなかった。105mgを含有する経皮製剤貼付時においても同様の傾向が示された。


久光製薬社内資料. 第Ⅰ相反復投与試験（ネオキシ®テープ73.5mg、2013年3月25日承認）.

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使用方法

ご使用の際には必ずお読みください。

このお薬は皮膚から吸収されて、手のひらの汗を抑えるお薬です。
1日1回就寝前に使用してください。

子どもの手や目の届かないところに保管してください。

医師または薬剤師の指示に従って使用してください。

子どもの手や目の届かないところに保管してください。

使用するときの注意

  • 手のひらに傷や湿疹、皮膚炎などがある場合は、このお薬を使用してよいか医師または薬剤師に相談してください。
  • お薬を塗った後は、お薬が意図せず洗い流されないように、手が濡れる行為は避けてください。
  • お薬を塗った手を、気密性の高い手袋で覆わないようにしてください。
  • 起床後に手を洗うまでの間は、塗った箇所以外（目など）に触れないようにしてください。万が一目に入った場合は、すぐに水で洗い流してください。
  • 可燃性の成分を含むため、火気を避けて使用してください。
  • 処方された患者さん以外には使用しないでください。

  • ーお薬を塗ったあとの注意ー

    起床後に手を洗うまでの間は、以下のようなことに注意してください。

  • 目や口をさわらないでください。
    （さわった場合は、水でゆすぐなどして洗い流してください。異常を感じる場合は医師または薬剤師に相談してください。）
  • 顔や髪の毛などの体に触れないでください。
  • 歯磨き、シャワー、コンタクトレンズの扱いなどは避けてください。
  • 必要以上に他の人や物に触れないでください。

保管上の注意

  • 可燃性の成分を含むため、火気を避けて保管してください。
  • 高温にならない場所で保管してください。

捨てるときの注意

  • このお薬が残っている場合は、火気を避けてお薬を紙や布などに吸収させ、その紙や布などを可燃ごみとして捨ててください。
  • このお薬のボトルはプラスチック製です。各自治体の分別ルールに従って捨ててください。

何か異常が認められた場合には、お薬の使用を中止し、すぐに医師または薬剤師にご相談ください。

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